我院骨科和儿研所合作发表儿童先天性胫骨假关节最新研究成果
阅读量：602 发布时间：2019-11-19 作者：郑宇
近日，湖南省儿童医院骨科与儿科医学研究所研究团队在国际罕见病知名期刊《Orphanet Journal of Rare Diseases》(IF：3.687)以“article”形式发表了最新研究成果。该研究在国际上首次对中国人群中神经纤维瘤1型（NF1型）和非NF1型儿童先天性胫骨假关节患者进行了遗传学分析和临床分析。
该论文题为“Identification and characterization of NF1 and non-NF1 congenital pseudarthrosis of the tibia based on germline NF1 variants: genetic and clinical analysis of 75 patients”, 骨科朱光辉教授和儿研所郑宇为该论文并列第一作者，骨科梅海波主任和儿研所名誉所长美国纽约州发育缺陷基础研究所发育遗传实验室主任钟南教授为并列通讯作者，儿科专家、湖南省卫生健康委员会副主任祝益民教授指导和参与了研究，为论文并列通讯作者。
此次发表的论文是骨科历时近5年收集了74个核心家系的75名患者进行了外显子组测序并在先证者和父母中进行了Sanger测序验证，然后对未检出NF1基因突变的患者外周血进行了针对NF1的多重连接探针扩增技术（MLPA）检测。这75例患者中男性45名，女性患者30名，有55例伴有牛奶咖啡斑、腋窝雀斑或皮肤结节等NF1症状被归类为NF1型CPT。通过分析发现44例患者携带NF1功能缺失相关的致病性突变。这44名患者全部为NF1型，其中有20例（~50%）父母一方有NF1家族史的均携带遗传性的NF1基因突变（父源与母源比例接近1:1），有24名（~50%）无家族史患者为新发突变（图1）。所检出的这些NF1突变具有高度遗传异质性，且都来自NF1型患者，而所有非NF1型CPT患者都未检出NF1致病变异。结合基因型-表型分析，NF1型和非NF1型患者在临床表现上没有显著差异。
图1：前期74个CPT患者的NF1基因致病突变和年龄分布、临床分型情况。A图揭示了NF1型先天性胫骨假关节的数量分布与检测到的NF1基因致病性突变随着年龄增长趋势基本一致，且未显示非NF1型（non-NF1）随着年龄增长发展成为NF1型的趋势。B图揭示患者发病就诊时胫骨X光Crawford分型情况，发病年龄绝大多数为3岁以内且大多数是最为严重的IV型。C图揭示了所检测到的NF1基因致病性突变均来自NF1型。D图揭示了检测到的NF1基因变异绝大部分为功能缺失型变异。E图揭示了近一半为新发突变，近一半遗传自父母（父母比较接近1:1）。F图揭示NF1基因的功能缺失型突变是主要致病原因。
先天性胫骨假关节（Congenital Pseudarthrosis of the Tibia，CPT）是发病于儿童早期的罕见致残性疾病，发病率约为14万分之一，典型临床表现为出生后胫骨中段断开产生假关节或生长过程中因弯曲或囊肿/髓腔狭窄而自发产生病理性骨折，且骨折不能愈合。我院骨科是目前全国最大的先天性胫骨假关节治疗中心，已收治500余名患者，每年有近80名患者前来就诊，男性患者居多，约为女性患者的1.9倍。当前，对该病的预防和治疗仍然充满挑战，外科手术配合支具是现行主要治疗手段，但国际国内尝试的多种手术方法普遍预后远期效果不理想，术后患儿再次发生自发性骨折的几率高，大多数需反复多次住院进行手术，甚至可能需要截肢或出现严重畸形。先天性胫骨假关节不仅给患者带来身心痛苦、严重影响患儿生活质量，也给患儿家庭造成沉重的负担，因此，我院骨科丰富的临床资源与儿研所的研究平台相结合进行基础研究，将对推动该病防治具有重要的现实意义和应用价值。
编辑：李雅雯
